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改造蛋白質(zhì)能長(zhǎng)記性?

張佳欣

2023年12月01日08:38 來(lái)源:科技日?qǐng)?bào)

       提高記憶力是我們關(guān)注的永恒話(huà)題。隨著年齡的增長(zhǎng),人們會(huì)出現(xiàn)記憶力下降的現(xiàn)象,這是一種自然的生理規(guī)律。同時(shí),一些疾病,如阿爾茨海默病,最常見(jiàn)的癥狀就是記憶力減退。有沒(méi)有什么辦法能讓人增強(qiáng)記憶力呢?

  近日,發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上的一篇論文稱(chēng),神經(jīng)科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種合成蛋白質(zhì),能促進(jìn)老年認(rèn)知退化人群的記憶功能。他們對(duì)LIMK1蛋白質(zhì)進(jìn)行了基因修改,并嵌入一個(gè)合成肽“分子開(kāi)關(guān)”,該開(kāi)關(guān)能在免疫抑制藥物的作用下被激活,可顯著提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的記憶力。這一發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病患者帶來(lái)了希望,并有望“徹底改變神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域”。

  記憶是如何形成的?合成肽“分子開(kāi)關(guān)”又是如何發(fā)揮作用的?圍繞這些問(wèn)題,科技日?qǐng)?bào)記者采訪了論文第一作者、意大利圣心天主教大學(xué)生理學(xué)副教授克里斯蒂安·里波利,以及論文資深作者、意大利圣心天主教大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系主任、生理學(xué)和心理學(xué)教授克勞迪奧·格拉西。

  記憶是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程

  “記憶是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,涉及位于大腦特定區(qū)域(如海馬體)連接神經(jīng)元的突觸的改變。這種突觸改變的現(xiàn)象叫突觸可塑化!备窭髡f(shuō)。

  里波利在采訪中向記者介紹了記憶的形成過(guò)程:“記憶通常被理解為外顯記憶。而外顯記憶包括關(guān)于地點(diǎn)、人和物體的信息。臨床證據(jù)和對(duì)哺乳動(dòng)物的臨床前研究已經(jīng)確定了參與信號(hào)處理和記憶形成的關(guān)鍵大腦區(qū)域包括海馬體和內(nèi)側(cè)顳葉的相關(guān)區(qū)域!

  在這些大腦區(qū)域的神經(jīng)回路中,突觸通過(guò)電信號(hào)傳遞信息。這些傳遞導(dǎo)致蛋白質(zhì)修飾、激活或失活以及蛋白質(zhì)表達(dá)的變化,這反過(guò)來(lái)又引發(fā)了突觸連接強(qiáng)度的長(zhǎng)期變化。這些蛋白質(zhì)的改變能夠讓人在某些時(shí)刻回憶起相同神經(jīng)元的激活,從而有助于隨著時(shí)間的推移保存和恢復(fù)記憶。

  那么,記憶是如何增強(qiáng)和減弱的?里波利表示,這與LTP有關(guān)。

  長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性指的是神經(jīng)元突觸對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間刺激的應(yīng)對(duì)。LTP就是一種重要的長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性,指在一定刺激條件下,神經(jīng)元之間的突觸效能可被長(zhǎng)時(shí)間增強(qiáng)。樹(shù)突棘是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位。而LTP就發(fā)生在樹(shù)突棘上。在樹(shù)突棘上,數(shù)百種蛋白質(zhì)可以在LTP發(fā)生期間改變功能。

  樹(shù)突棘增強(qiáng)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的信息傳輸,對(duì)學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程至關(guān)重要。記憶正是通過(guò)這種可塑性來(lái)調(diào)節(jié)的。

  LIMK1與記憶力密切相關(guān)

  里波利說(shuō),除非受到LTP的影響,否則樹(shù)突棘會(huì)保持相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)的維持依賴(lài)于兩種蛋白質(zhì)(絲切蛋白和肌動(dòng)蛋白)的相反活性。肌動(dòng)蛋白自然傾向于聚合,而絲切蛋白會(huì)切割肌動(dòng)蛋白聚合體,從而形成一種平衡。

  這時(shí),就不得不提到LIMK1蛋白質(zhì)了。“LIMK1蛋白質(zhì)是一種激酶,一種結(jié)合腺苷三磷酸(ATP)并磷酸化其靶標(biāo)的蛋白質(zhì)!崩锊ɡf(shuō),“LIMK1蛋白質(zhì)在決定神經(jīng)元結(jié)構(gòu)變化,即樹(shù)突棘的形成方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用!

  LIMK1蛋白質(zhì)能磷酸化絲切蛋白并抑制它,同時(shí),允許肌動(dòng)蛋白聚合和擴(kuò)大樹(shù)突棘。通過(guò)增加樹(shù)突棘的體積,神經(jīng)元更容易進(jìn)行交流。

  “事實(shí)上,在阿爾茨海默病中,樹(shù)突棘的數(shù)量和體積都有所減少!崩锊ɡf(shuō)。

  此次,研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是調(diào)節(jié)LIMK1蛋白質(zhì)的活性。用藥物控制LIMK1蛋白質(zhì)意味著能夠促進(jìn)突觸可塑性,從而調(diào)節(jié)記憶。

  研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了LIMK1蛋白質(zhì),在其中引入了一個(gè)合成肽“分子開(kāi)關(guān)”,并用雷帕霉素控制該“分子開(kāi)關(guān)”。

  里波利表示,LIMK1蛋白質(zhì)與ATP結(jié)合部位靠近該“分子開(kāi)關(guān)”,如果沒(méi)有雷帕霉素,合成肽“分子開(kāi)關(guān)”就會(huì)保持關(guān)閉。有了雷帕霉素,合成肽“分子開(kāi)關(guān)”就會(huì)被開(kāi)啟,進(jìn)而重新激活LIMK1蛋白質(zhì)。

  里波利進(jìn)一步介紹說(shuō),雷帕霉素是一種以其穿過(guò)血腦屏障的能力而聞名的藥物,已獲得美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)。研究表明它可以延長(zhǎng)壽命、增強(qiáng)認(rèn)知能力。因此,雷帕霉素可能與研究人員設(shè)計(jì)的LIMK1蛋白質(zhì)協(xié)同作用,以潛在地減緩或逆轉(zhuǎn)在各種神經(jīng)和精神疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭杏^察到的認(rèn)知障礙。

  能否用于人類(lèi)還需進(jìn)一步驗(yàn)證

  里波利說(shuō):“工程化的LIMK1蛋白質(zhì)通過(guò)增加海馬體的樹(shù)突棘體積和神經(jīng)通訊來(lái)增強(qiáng)小鼠的記憶力。這種改善對(duì)于患有認(rèn)知缺陷的老年小鼠來(lái)說(shuō)非常顯著,它們?cè)趯?duì)新物體的識(shí)別和對(duì)物體位置的識(shí)別等測(cè)試中,表現(xiàn)出了記憶力增強(qiáng)的跡象!

  這種方法使研究人員能夠在生理和病理?xiàng)l件下操縱突觸可塑性過(guò)程和記憶。此外,格拉西強(qiáng)調(diào),它為進(jìn)一步工程化蛋白質(zhì)的開(kāi)發(fā)鋪平了道路,這些蛋白質(zhì)可能會(huì)徹底改變神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的研究和治療。

  格拉西表示,接下來(lái),他們將在表現(xiàn)出記憶缺陷的神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默。┑膶(shí)驗(yàn)?zāi)P椭序?yàn)證這種治療方法的有效性。當(dāng)然,還需要更多研究,才能確認(rèn)這種方法是否可以安全有效地應(yīng)用于人類(lèi)。

(責(zé)編:孫紅麗、李楠樺)




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